《神外资讯》2015年年鉴（Ⅸ）：蛛网膜下腔出血研究进展
神外资讯主编：陈衔城
本期责任编辑：徐 涛
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严重的脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血：早期手术还是延期手术？
严重的脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是指经急诊抢救后WFNS分级仍在IV-V级的aSAH患者，其致死率和致残率极高。以往采取保守治疗，仅对临床症状有所改善的患者考虑手术干预，因此很多患者死于动脉瘤再破裂出血或血管痉挛。近几十年来，对症状较轻的aSAH的患者推荐早期，即aSAH后72小时以内手术，可使患者获得较好的预后。但是如何把握严重aSAH患者的手术时机仍无定论。北京天坛医院神经外科的Zhao B等开展回顾性研究，对aSAH后72小时以内的早期手术与72小时以后的延期手术的患者疗效进行对比，结果发表在2015年9月的《Neurosurgery》在线上。
研究共纳入118例严重aSAH患者，其中80例施行早期手术。患者平均年龄为54.9±11.5岁；动脉瘤平均大小为6.0±4.0mm。单因素分析结果指出，早期手术患者多为急诊抢救后WFNS仍为V级（p<0.01）、Fisher分级低（p=0.04）、出现过脑疝（p<0.001）、伴有脑内血肿（p<0.01）和无脑室出血（p=0.03）者。早期手术的患者多作去骨板减压术（p<0.01）；而延期手术的患者术前多给予镇静治疗（p=0.02）。多因素分析显示，脑疝和Fisher分级低为选择早期手术的独立因素，去骨瓣减压术在早期手术中实施较多。
73例（91%）早期手术患者和32例（84%）延期手术患者术后出现严重并发症，但二者的严重并发症发生率未见显著性差异。对比出院时和最后1次随访时患者的恢复情况，发现预后极好患者40例（34%），预后好58例（49%）。早期与延期手术后患者的预后相似，调整WFNS分级、Fisher分级、有否脑疝、脑内血肿或脑室内出血、镇静治疗和去骨板减压等因素的影响后，早期手术患者的预后略优于延期手术患者（OR2.5，95%CI0.9-7.2，p=0.09）。对影响预后的因素进行单因素分析，可见年轻（p=0.03）、急诊抢救后GCS评分高（p=0.01）、WFNS分级IV级（p<0.001）、Fisher分级低（p=0.02）、未发生脑疝（p=0.02）、无脑室内出血（p=0.04）和大脑中动脉动脉瘤（p=0.03）与极好预后相关；多因素分析提示，年轻（p=0.01）、急诊抢救后WFNS分级IV级（p<0.01）、大脑中动脉动脉瘤（p=0.02）为极好预后的独立预测因子。
作者认为，发生脑疝和Fisher分级低的患者应该在早期接受手术治疗，争取获得更好的预后；年轻、急诊抢救后WFNS分级IV级以及大脑中动脉动脉瘤患者出现极好预后的可能性更大。（严重的脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血：早期手术还是延期手术？ PMID：26421588）
2aSAH患者使用升压药是否会导致未处理的脑动脉瘤破裂？
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的致死率和致残率很高，再破裂出血时的死亡率更高。aSAH后的血管痉挛可导致脑缺血。因此，常常同时进行破裂动脉瘤的急诊治疗和使用适当的提升血压（vasopressor-induced hypertension，VIH）药物以增加脑灌注压。但是，19%–34%的aSAH患者并发其他部位的脑动脉瘤，VIH治疗是否会导致未处理动脉瘤的破裂，是极为令人关注的问题。美国华盛顿大学医学院的Matthew R.Reynolds等进行一项多中心、回顾性研究，分析2000年至2013年期间华盛顿大学、伊利诺斯州大学、梅奥诊所、佛罗里达州大学和西北大学的此类动脉瘤病例资料，结果发表在2015年10月的《Journal of Neurosurgery》上。
根据患者住院期间是否接受VIH治疗分为两组，VIH组为aSAH同时并存1个或多个未处理动脉瘤患者，接受升压药治疗；非VIH组为aSAH同时并存1个或多个未处理动脉瘤患者，未接受升压药治疗。所有破裂脑动脉瘤都进行及时治疗，包括开颅夹闭动脉瘤或血管内介入栓塞治疗。两组患者的性别比例和平均年龄等人口统计学特征无显著差异。而两组在并存疾病方面的差别是非VIH治疗组高血压病患者的比例显著高于VIH治疗组。
VIH组的176例患者共有484个脑动脉瘤，其中231个动脉瘤接受治疗，其余253个动脉瘤在1293天的整个VIH治疗过程中未进行任何处理；非VIH治疗组的73例患者共有207个脑动脉瘤，其中93个接受了治疗，114个未进行处理。入院时两组患者aSAH严重程度上，VIH组重于非VIH组。比较两组破裂动脉瘤大小为7.2±0.3mm比7.8±0.6mm，无明显差异；未破裂动脉瘤大小3.4±0.2mm比3.2±0.2mm，亦无明显差异。两组患者中，各有1例新发aSAH，发生率差异无统计学意义。治疗期间的液体入量无明显区别，分别为3146.2±296.4ml比2910.5±450.7ml。在VIH组中，收缩压和平均动脉压都明显高于非VIH组，VIH组与非VIH组的平均MAP分别增加125.1%±1.0%和98.2%±1.2%，平均SBP分别增加125.6%±1.1%和104.1%±5.2%。VIH组患者MAP和SBP血压都升高25%左右，而入院时两组患者的血压无明显差异。
综上所述，对于发生aSAH的多发动脉瘤患者，在应用升压药的过程中未破裂、未治疗的脑动脉瘤发生破裂出血的比例非常低。与血管痉挛所致的迟发性脑缺血相比，VIH治疗是安全的，其利远大于弊。（aSAH患者使用升压药是否会导致未处理的脑动脉瘤破裂？ PMID：26207606）
将近50%的颅内动脉瘤破裂出血患者无法恢复至出血前状况。动脉瘤破裂出血的主要形式是蛛网膜下腔出血（SAH），血肿可破入脑室引起脑室积血或向脑实质延伸形成脑内血肿，偶尔出现硬膜下血肿。动脉瘤破裂后的出血量是衡量出血严重程度的可靠指标。既往的研究发现，出血量可能对患者预后有一定的预测价值，但其预测能力、与其他预测因子之间的相互作用以及临界指标仍缺乏系统性研究。西班牙马德里12de Octubre大学医院神经外科的Lagares A等采用定量方法测定动脉瘤性SAH出血量，分析其对临床预后的预测价值，并确定预测临界值，结果发表在2015年8月《Neurosurgery》在线上。
研究对象为发病24小时内经CT检查确诊SAH，并经过CTA或DSA证实为颅内动脉瘤破裂的成年患者，排除既往SAH或脑梗死病史以及非动脉瘤性SAH患者。将2006年1月至2014年3月的206例患者列入实验组，2014年4月至2015年4月的26例患者列入验证组。所有患者均在发病24～72小时内接受动脉瘤夹闭术或介入手术。统计患者的年龄、性别、既往病史、入院GCS和WFNS评分、Fisher评分、动脉瘤部位和出血6月后的GOS评分。采用分析软件对CT平扫上的出血量进行叠加计算SAH量和总出血量（TBV）。根据约登指数选择出血量20ml为预测临界值。
在实验组中，SAH量>20ml预测不良预后的敏感度、特异度和曲线下面积（area under curves，AUC）分别为50%、85%和0.72（0.66-0.80）；在验证组中验证上述三项指标，分别为89%、100%和0.94（0.82-1）。实验组中TBV>20ml预测不良预后的敏感度、特异度和AUC分别为70%、83%和0.76（0.70-0.82）；在验证组中验证上述三项指标，分别为89%、100%和0.94（0.82-1）。结果说明SAH量和TBV均具有较高的预后预测价值。
综上所述，动脉瘤性SAH出血量或总出血量均为患者预后不良的独立预测因子。在初次CT平扫中，当出血量超过20ml时，患者预后不良的风险显著增加。（动脉瘤性SAH出血量可用于预测患者预后 PMID：26308629）
近几年，越来越多的研究关注动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后脑脊液（CSF）和血清生化标志物与预后的相关性。新蝶呤（neopterin）是人单核-巨噬细胞在干扰素gamma刺激下产生的GTP代谢产物，可作为反映多种感染性病变的生化指标。瑞士日内瓦大学人类蛋白质研究中心的Azurmendi L等开展新蝶呤预测aSAH患者感染和预后的研究。结果发表在2015年9月的《J Neurosurg》在线上。
研究纳入从2004年6月至2008年8月就诊于法国Pitié-Salpêtrière医院的61例aSAH患者。64%为女性，平均年龄为52.8±11.8岁；61%患者入院时无运动障碍（WFNS1-2级），75%接受栓塞治疗，38%血管造影显示血管痉挛，69%并发感染。
多因素分析发现，新蝶呤水平和WFNS分级对患者预后具有预测价值。第5天的新蝶呤对预后的预测价值最高，特异度和曲线下面积（AUC）为84.2%（95%CI71.9%-94.1%），临界浓度为12.7nmol/L，特异度为74.4%，敏感度为86.4%。结合WFNS分级和新蝶呤血浆水平可进一步提高总体预测能力。
感染组患者中，新蝶呤从第3天起即显著高于未感染组。ROC曲线分析，新蝶呤在第3天时对感染的预测价值最高，AUC为76.7%；在大部分患者中，该时间点比临床应用抗生素提前了2天。单因素和多因素分析均提示高浓度新蝶呤、入院时WFNS分级差、放置EVD是aSAH患者并发感染的危险因素。该研究表明，血浆新蝶呤水平对确定aSAH患者早期是否使用抗生素具有指导价值。（一项预测aSAH后感染和预后的新指标 PMID：26406798）
脑血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者不良预后的主要原因，发生率高达70%。可继发脑缺血、脑梗死、神经功能障碍甚至死亡。CTA和DSA是目前常用的诊断手段，但由于放射性暴露和有创损伤，临床上已采用经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）替代CTA和DSA判断脑血管痉挛。TCD可在床边对患者进行无创、迅速和安全的监测。美国伯明翰阿拉巴马大学脑卒中中心的Kumar G等对TCD监测与患者预后的相关性进行系统综述和meta分析，结果发表在2015年10月的《J Neurosurg》在线上。
作者通过关键词检索法筛选2014年9月以前发表的17项研究中的2870例患者作为研究对象。17项研究中，均未表明TCD判断脑血管痉挛与患者神经功能预后和病死率相关的结果。联合评估提示，TCD预测脑血管痉挛后发生DCI的敏感性为90%（95%CI77%-96%），特异性为71%（95%CI51%-84%），PPV为57%（95%CI38%-71%），NPV为92%（95%CI83%-96%）。各研究间存在显著的异质性（I2>50%），只有NPV的统计结果存在显著的发表偏倚（p=0.03）。
综上所述，TCD判断脑血管痉挛，能准确预测DCI的发生，具有很高的敏感性和阴性预测价值，因此是一种理想的监测手段。但是仍然缺乏TCD对患者临床预后改善作用的直接证据，因此需要高质量的临床随机试验进行更加深入的研究。（TCD可以预测aSAH患者迟发性脑缺血发作 PMID：26495942）
非外伤性蛛网膜下腔出血（SAH）占所有脑卒中5%，最常见为颅内动脉瘤和血管畸形破裂出血。其中10%～20%未发现血管性病变，出血来源不明，患者大多在短期内神经功能恢复良好，可以顺利出院。但没有大宗报告其远期预后如何。美国亚利桑那州Barrow神经病学研究所Ali M.Elhadi博士等将BRAT临床试验（Barrow Ruptured Aneurysm Trial）中关于原因不明的SAH的随访结果发表在2014年12月的《Journal of Neurosurgery》在线上。
BRAT是一项前瞻性随机对照临床试验，以期比较破裂动脉瘤手术夹闭和血管内弹簧圈栓塞的效果。研究对象为年龄介于18至80岁之间、经头颅CT平扫或腰穿确诊为急性非外伤性SAH患者；排除外伤性SAH或出血时间超过14天者。为提高BRAT的综合程度，所有证实为SAH，包括出血来源不明的患者均纳入研究并长期随访。
作者认为对于不明原因的SAH患者，如果出血后六周的血管造影仍然为阴性，则继续随访血管造影的意义不大。不明原因的SAH的预后良好，但仍然可能发生脑血管痉挛和脑积水，因此对于出血量大的SAH或者脑室出血的患者积极监测并及时处理是必要的。最初CT表现为典型的SAH患者容易出现神经功能障碍，不过大多数患者可以逐渐恢复。（碰到脑血管造影阴性的SAH患者，我们应该怎么做？ PMID：25526276）
已有证据表明，红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是与炎性和血栓性栓塞病预后不良相关的生物学标志。美国宾夕法尼亚大学医院神经内科的C.Chugh及其同事开展一项探索性研究，以求明确RDW与动脉瘤性SAH预后的关系，结果发表在2015年2月12日《Neurocrit Care》在线。
该研究为前瞻性观察型临床试验，纳入40例中重度SAH（Fisher III级）患者。采集每例患者SAH后第1、3、5、7和10天全血细胞计数（CBC）、红细胞沉降率（ESR）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、高敏感性C反应蛋白（CRP）和红细胞分布宽度（RDW）等。主要预后指标为3个月mRS评分，3-6分者为预后不良。
40例患者中，5例（12.5%）死亡，19例（47.5%）预后不良。系列监测显示预后不良患者的RDW显著升高（p=0.046）。最大RDW值（OR2.3，95%CI1.2-3.6，p=0.014）以及最高WBC水平（OR1.29，95%CI1.04–1.60，p=0.018）与预后不良显著相关。多因素分析显示，RDW（OR2.54，95%CI1.21–5.35，p=0.014）、FIB、HH评分和年龄与不良预后相关性显著。
综上所述，该研究显示，RDW升高与动脉瘤性SAH患者预后不良密切相关，可能是一个有效的判别SAH结局的预测因子。（红细胞分布宽度与动脉瘤性SAH患者预后不良相关 PMID：25672971）
（感谢原文的编译、审校者。本篇由上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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